Kinder mit Lebererkrankungen

Was ist a1-Antitrypsin, und welche Funktion hat es?

a1-Antitrypsin (gesprochen alpha-1-Antitrypsin, manchmal als "a1-AT" abgekürzt, im englischen Sprachraum auch Proteasen-Inhibitor genannt, ist einer der zahlreichen chemisch aktiven Eiweißstoffe, die in der Leber hergestellt und von ihr an das Blut abgegeben werden. Im Blut und anderen Körperflüssigkeiten hat es die Aufgabe, eine übermäßige Wirkung von eiweißabbauenden Wirkstoffen, sogenannten Proteasen, zu verhindern. Zwischen den Proteasen und ihren Gegenspielern (also vor allem dem a1-Antitrypsin) besteht ein fein geregeltes Gleichgewicht. Bei einem Mangel an a1-Antitrypsin kann es also zu einem Überwiegen eiweißzerstörender Wirkstoffe kommen. Da Eiweiße zu den Hauptbestandteilen fast aller Körpergewebe zählen, können schwere Gewebeschäden die Folge sein.

Die Krankheit, um die es hier geht, führt zu einer Erniedrigung der a1-Antitrypsin-Menge im Blut und erhielt deswegen ihren Namen. Genaugenommen fehlt den allermeisten der betroffenen Patienten aber das a1-Antitrypsin nicht grundsätzlich, sondern das in ihrem Körper gebildete a1-Antitrypsin weist in seinem Aufbau einen winzigen "Webfehler" auf. Dieser Webfehler stört den Transport des Wirkstoffes aus den Leberzellen heraus, in denen er gebildet worden ist. Deswegen sammelt sich immer mehr a1-Antitrypsin in der Leber an und kann dort Schäden anrichten. Dagegen herrscht im übrigen Körper ein a1-Antitrypsin-Mangel, und die eiweißschützende Funktion des a1-Antitrypsin für andere Organe, z.B. für die Lunge, fehlt.

Der a1-Antitrypsin-Mangel ist eine Erbkrankheit, und zwar eine der häufigsten (in Mitteleuropa ist mehr als jeder 2000. Mensch betroffen). Zum Verständnis muß man wissen, daß für jeden Körperbestandteil bei jedem Menschen zwei Erbanlagen (Gene) vorhanden sind, die man mit Bauplänen vergleichen kann. Einen Plan hat jeder von der Mutter, einen vom Vater geerbt. Für die meisten im Körper gebildeten Stoffe gibt es nur eine einzige Bauweise, die beiden ererbten Gene von Vater und Mutter stimmen überein. Manche Stoffe kommen jedoch in der Bevölkerung in verschiedenen Versionen vor, so auch das a1-Antitrypsin. Die einzelnen Typen werden mit Buchstaben bezeichnet. Der "Normaltyp" des a1-Antitrypsin heißt M, derjenige mit dem besagten "Webfehler", der zur Erkrankung führen kann, heißt Z. (Es gibt noch zahlreiche andere, die aber sehr viel seltener sind, so daß hier nicht weiter darauf eingegangen werden soll.)

Grundsätzlich sind also für die beiden von Vater und Mutter geerbten a1-Antitrypsin -"Baupläne" eines jeden Menschen drei Kombinationen denkbar:

• Von Vater und Mutter kommt jeweils die Anlage für die Normalversion M. Diese Kombination bezeichnet man als PiMM (Pi = Proteasen-Inhibitor, s. 1. Abschnitt); die betreffenden Kinder sind genauso "normal" wie ihre Eltern und haben keinen a1-Antitrypsinmangel.
• Von Vater und Mutter kommt das Kind jeweils die Anlage für die Fehlerversion Z. Dies wird demnach PiZZ genannt und entspricht dem eindeutigen, in der Fachsprache "homozygot" genannten a1-Antitrypsinmangel. Wenn die betroffenen Personen selbst Kinder haben, werden sie in jedem Fall den "fehlerhaften Bauplan" Z weitervererben, da sie ja ausschließlich diesen (in "doppelter Ausführung") besitzen.
• Von einem Elternteil kommt die Anlage für M, vom anderen die für Z. Das ergibt den "Mischtyp" PiMZ, in der Fachsprache auch "heterozygot" genannt, der – wenn überhaupt – abgeschwächte Krankheitszeichen eines a1-Antitrypsinmangels aufweist (s.u.). Hier ist die Weitervererbung etwas komplizierter, darauf wird am Ende dieser Information näher eingegangen.

• Bei PiZZ-Patienten kann das in der Leber angesammelte a1-Antitrypsin eine Leberentzündung auslösen. Die "Leberwerte" sind deswegen bei der Mehrzahl der PiZZ- und auch einigen PiMZ-Personen zumindest im frühen Kindesalter erhöht. Eine schwere oder gar lebensbedrohliche Lebererkrankung (Leberzirrhose) kann sich daraus entwickeln, und dann meist schon im frühen Kindesalter; sie tritt etwa aber nur bei jedem 10. Kind mit PiZZ auf. Warum einige PiZZ-Personen leberkrank werden, die meisten anderen aber nicht, ist bisher nicht geklärt, wenn es auch eine ganze Reihe von Theorien dazu gibt.
• Personen mit PiMZ entwickeln die typische kindliche Lebererkrankung nicht. Als Erwachsene tragen sie aber ein etwas erhöhtes Risiko, daß anderweitige Lebererkrankungen (z.B. chronische Hepatitis, Alkoholschäden) bei ihnen schwerer verlaufen als bei genetisch gesunden (PiMM) Personen. Vermutlich kann PiMZ binnen Jahrzehnten in ganz seltenen Fällen auch ohne zusätzliche Schädigungsfaktoren zu einer Lebererkrankung führen.
• Viele PiZZ-Patienten und einige mit PiMZ bekommen durch den fehlenden Schutzeffekt des a1-Antitrypsin einen chronischen Lungenschaden, ein sogenanntes Lungenemphysem. Dieses Problem stellt sich erst im Erwachsenenalter ein, und zwar vor allem bei zusätzlicher Schädigung der Lungen durch Rauchen. Die Lungenbeteiligung des Erwachsenen ist nicht Thema dieses kinderärztlichen Informationsheftes. Wichtig ist aber der Hinweis, dass wegen dieses Problems in einem Haushalt mit PiMZ- oder PiZZ-Personen auf keinen Fall geraucht werden soll! Nach aktuellen Statistiken ist die Lebenserwartung eines PiZZ-Patienten um etwa 15–20 Jahre geringer, wenn er raucht – abgesehen von der massiven Einschränkung der Lebensqualität und Arbeitsfähigkeit, zu der das Lungenemphysem bei PiZZ-Rauchern schon mit 30-40 Jahren führen kann.
• Der gleiche Mechanismus, der über die Jahre zum Lungenschaden führt, kann auch Eiweißstrukturen der Nieren, der Blutgefäße und der Haut angreifen; entsprechende Erkrankungen kommen daher bei betroffenen Erwachsenen gelegentlich ebenfalls vor.
• Trotz all dieser Möglichkeiten gilt aber: Die meisten PiMZ- und auch viele PiZZ-Patienten haben ihr Leben lang keinerlei Krankheitszeichen.

Bei etwa jedem 10. genetisch betroffenen Kind stellt sich eine Verlängerung der Neugeborenen-Gelbsucht ein. Noch seltener kann in den ersten Lebenswochen eine übermäßige Blutungsneigung auftreten. Wenn die betreuenden Ärzte dann an diese Möglichkeit denken und entsprechende Untersuchungen durchführen, wird ein a1-Antitrypsinmangel daraufhin manchmal schon in den ersten Lebenswochen festgestellt.

Alle diese Zeichen treten nicht nur beim a1-Antitrypsinmangel auf, sondern sind Symptome einer Lebererkrankung ganz allgemein. Viele Menschen denken hier als erstes an eine ansteckende Leberentzündung ("infektiöse Gelbsucht", "Virushepatitis"). Jeder, der Umgang mit Patienten mit a1-Antitrysinmangel hat, sollte wissen, daß deren Gelbsucht im Gegensatz dazu nicht ansteckend ist, sondern auf einer angeborenen Stoffwechselstörung beruht.

Im typischen Fall ist bei einem Kind eines der aufgezählten Symptome aufgetreten, und es wird deswegen "ganzheitlich" untersucht. Oder bei einem bisher ganz gesund erscheinenden Kind ist zufällig, z.B. bei der Vorbereitung für eine Operation, eine Erhöhung der Leberwerte aufgefallen, und hierfür wird nun eine Ursache gesucht. Gelegentlich gibt es in einer Familie schon einen bekannten Fall, und bei Eltern und Geschwistern wird eine gezielte Familienuntersuchung durchgeführt.

In all diesen Fällen müssen nur Blutuntersuchungen durchgeführt werden, um die Diagnose zu stellen: Die Messung des a1-Antitrypsingehaltes im Blut, vor allem aber die sogenannte "Typisierung", bei der festgestellt wird, ob ein PiMM-, PiMZ- oder PiZZ-Typ (s. oben) vorliegt. Für die eigentliche Diagnosestellung ist also zunächst nichts weiter erforderlich als eine einzige Blutentnahme.

1. GOT, GPT, gamma-GT (=gGT) - sogenannte "Leberenzyme", deren Anstieg im Blut sehr empfindlich eine Schädigung der Leberzellen anzeigt, auch wenn diese vielleicht noch ganz harmlos ist;
2. Bilirubin - der gelbe Farbstoff, den die Leber normalerweise mit der Galleflüssigkeit ausscheidet und der sich bei einem Leberschaden immer mehr im Körper ansammelt und dann auch im Blut ansteigt; die Bilirubinausscheidung überfordert gerade die noch unreife Leber des Neugeborenen leicht, so daß es gerade in diesem Alter leicht zu einer Gelbsucht kommt (s. oben);
3. CHE, Albumin, Blutgerinnungsfaktoren - das sind Stoffe, die von der Leber normalerweise zur Erfüllung bestimmter Funktionen an das Blut abgegeben werden; eine kranke Leber kann das weniger gut, so daß diese Werte bei einem fortschreitenden Leberschaden im Blut erniedrigt sind;
4. Mit Ultraschall kann ein narbiger Umbau der Leber und eine Veränderung der Leberdurchblutung erkannt werden.

Ja und nein. Die Grundursache der Erkrankung (der Bauplan, nur "fehlerhaftes" statt "normalem" a1-Antitrypsin in der Leber herzustellen) ist bei Mangel-Patienten im Erbgut festgelegt. Weltweit arbeiten Forschergruppen an Methoden, dem Körper nachträglich fehlende Erbinformationen zu geben ("Gentherapie"). Ein bisher ungelöstes Problem hinsichtlich dieser speziellen Lebererkrankung ist aber, daß man dem Körper mit der Gentherapie nicht nur den fehlenden "Bauplan" für PiM nachliefern, sondern in den Leberzellen auch den Bauplan für PiZZ "ausradieren" müßte. Eine Lösung dieses Problems ist noch nicht greifbar. Es wird – sollte es überhaupt je gelingen – sicher noch sehr viele Jahre dauern, bis eine Gentherapie zur Verhinderung der a1-Antitrypsin-Lebererkrankung praktisch anwendbar ist.

Aus Experimenten an Zellen und Versuchstieren ist neuerdings bekannt, daß einige Medikamente dazu beitragen können, in der Leber angesammeltes und dort schädliches PiZZ-a1-Antitrypsin trotz seines "Webfehlers" aus der Leber heraus ins Blut zu transportieren, also den normalen Ablauf wieder herzustellen. Dadurch könnte der Leberschaden verringert und zugleich der Lunge und anderen Organen der Schutzeffekt des a1-Antitrypsin wieder zur Verfügung gestellt werden. Die entsprechende Forschung ist aber noch im Grundlagenstadium, und diese Medikamente werden wohl allenfalls in einigen Jahren für die breite Anwendung bei Kindern zur Verfügung stehen.

Da in der Leber ja sowieso bereits eine schädliche Speicherung von ("defektem") a1-Antitrypsin besteht, ist die zusätzliche Zufuhr von normalem a1-Antitrypsin von außen (durch Infusionen oder Inhalation) grundsätzlich nicht zur Behandlung der Lebererkrankung geeignet. Bei fortgeschrittener Lungenschädigung im Erwachsenenalter findet diese Therapie dagegen zunehmend Anwendung.

Fieberhafte, entzündliche Erkrankungen führen jeweils zu vermehrter Ablagerung von a1-Antitrypsin in den Leberzellen, also langfristig möglicherweise zu einer Verschlimmerung der Lebererkrankung. Im Sinne einer "vorbeugenden Behandlung" ist es daher sinnvoll, die betreffenden Kinder großzügiger als sonst üblich bei Infekten mit fiebersenkenden Mitteln und gegebenenfalls auch mit Antibiotika zu versorgen.

• Vitaminpräparate, insbesondere mit den "fettlöslichen" Vitaminen A, D, E und K. Diese können von Patienten mit Leber- und Gallenwegserkrankungen schlechter aus dem Darm aufgenommen werden. Die Folge dieses Mangels können Sehstörungen, Nervenfunktionsstörungen, Störungen der Blutgerinnung oder Knochenentkalkung sein. Deswegen müssen diese Vitamine vermehrt zugeführt werden, meist in Form von Tropfen. Die üblichen Präparate heißen z.B. A-MulsinÒ , RetinolÒ oder VitadralÒ (Vitamin A), D-MulsinÒ , RocaltrolÒ , VigantolÒ (Vitamin D), E-MulsinÒ , E-VicotratÒ (Vitamin E) und KonakionÒ (Vitamin K). Es gibt noch weitere Präparate, und auch Kombinationspräparate mit mehreren dieser Wirkstoffe. Wenn die Aufnahme dieser Vitaminkonzentrate aus dem Darm zu schlecht geworden ist, muß der Patient regelmäßig entsprechende Vitaminspritzen bekommen, um Mangelerscheinungen zu verhindern.
• Ursodeoxycholsäure ist eine Substanz, die den Fluß der Galle verbessern und den Leberschaden vermindern soll. Sie wird zunehmend häufiger angewandt und ist ausgezeichnet verträglich, ihr Nutzen als "Leberschutz" ist jedoch für den a1-Antitrypsinmangel nicht bewiesen. Im Handel ist sie u.a. unter den Namen UrsofalkÒ , CholofalkÒ und UrsocholÒ .
• Juckreizhemmende und beruhigende Medikamente können bei Kindern erforderlich sein, die stark unter Hautjucken leiden, insbesondere wenn sie deshalb nicht schlafen können. Üblich sind z.B. die Handelspräparate LuminalettenÒ und PhaenemalettenÒ .

Nicht grundsätzlich. Die Diagnose "PiMZ" oder "PiZZ" alleine ist kein Grund, ein Kind nicht ganz normal zu ernähren.

Auch für a1-Antitrypsinmangel-Patienten ist die Muttermilch die beste aller Neugeborenen- und Säuglingsnahrungen; es gibt sogar Hinweise darauf, daß Stillen zu den Faktoren gehören könnte, die einem Ausbruch der Lebererkrankung bei PiZZ-Kindern entgegenwirken. Die Diagnose sollte daher keinesfalls ein Grund zum Abstillen sein – im Gegenteil!

Ja! Ein möglichst vollständiger Impfschutz ist sogar ganz besonders wichtig. Vor allem sollte auch gegen Hepatitis A und Hepatitis B, die Erreger der "infektiösen Gelbsucht", geimpft werden, um die schon vorgeschädigte Leber des Kindes vor einer zusätzlichen Schädigung zu schützen. Der a1-Antitrypsinmangel stellt keinesfalls ein Hindernis gegen irgendeine Impfung dar.

Leberkranke Kinder sollen sich so normal und kindgerecht bewegen und entwickeln können wie ihre jeweiligen Altersgenossen, also auch Kindergarten und Schule besuchen. Sie brauchen nicht isoliert oder speziell geschützt zu werden.

Mit "Leberzirrhose" ist eine starke und fortschreitende Vernarbung der Leber gemeint, die mit einer Zerstörung von Leberzellen und einer Veränderung der Leberdurchblutung verbunden ist. Sie kann bei Kindern mit a1-Antitrypsinmangel (fast ausschließlich bei PiZZ) binnen Monaten oder langsam über einige Jahre entstehen. Manche Betroffene sind zwar noch über lange Zeit in einem stabilen Gesundheitszustand, obwohl bereits eine Leberzirrhose besteht – aber wenn sich abzeichnet, dass die Leberleistung durch ein Fortschreiten der Zirrhose unter eine kritische Grenze abzufallen droht, bleibt als einzige lebensrettende Möglichkeit eine Lebertransplantation. Es würde den Rahmen dieses Informationsblattes sprengen, auf Einzelheiten dieses komplizierten Themas einzugehen. Zur Orientierung sei hier nur gesagt, dass es sich um eine aufwendige und schwierige Operation handelt, die gerade bei Kindern nur an wenigen Spezialkliniken durchgeführt wird. Wegen der mit dem Eingriff verbundenen Risiken überleben nicht alle Patienten die Operation und die unmittelbar folgenden Wochen. Man kann aber davon ausgehen, dass mehr als 80%, bei rechtzeitiger Planung sogar mehr als 90% der Patienten, die im Kindesalter wegen einer Stoffwechselerkrankung (wie dem a1-Antitrypsinmangel) lebertransplantiert werden, langfristig überleben und auch komplett gesund werden – abgesehen von der lebenslangen Notwendigkeit regelmäßiger Medikamenteneinnahme. Die Transplantation korrigiert außer der Lebererkrankung auch die a1-Antitrypsin-Werte im Blut, die wichtig für den Schutz anderer Organe sind (s.o.). Man darf also annehmen, dass transplantierte Patienten auch keine Gefährdung mehr haben hinsichtlich der speziellen Lungen-, Nieren- oder Gefäßschäden.

Dazu muss man auf die am Anfang dieser Schrift erklärten erblichen "Baupläne" zurückkommen, also den "fehlerhaften" Typ Z und den normalen Typ M. Wenn ein Kind als Typ PiZZ erkannt wurde, also ein typischer a1-Antitrypsinmangel festgestellt wurde, muss es von beiden Eltern je einen "Bauplan" Typ Z geerbt haben. Beide Eltern haben dann meist den "heterozygoten" Typ PiMZ. Dieser Typ kommt in der mitteleuropäischen Bevölkerung häufig vor: von 40 Personen ist jeweils einer betroffen. Wenn das betreffende Elternpaar weitere Kinder hat, ergibt sich aus den Regeln der Vererbung, dass diese statistisch zu 50% wieder PiMZ sein werden, zu 25% PiMM, und zu 25% PiZZ. Anders ausgedrückt: von vier Kindern wird statistisch eines einen a1-Antitrypsinmangel haben, zwei weitere werden zumindest die Anlage dazu an ihre eigenen Nachkommen weitergeben können (so wie die Eltern selbst), und nur eines wird gar nicht betroffen sein.

• Da die Anlage zum a1-Antitrypsinmangel auch bei anderen Familienmitgliedern vorliegen muß (Eltern) oder zumindest vorliegen kann (Geschwister), sollte das Stellen dieser Diagnose bei einem Kind immer dazu führen, dass bei allen Familienmitgliedern eine Typisierung vorgenommen wird. Das gilt auch für nachfolgende Geschwister.
• Da es nicht einfach, aber wichtig ist, die Vererbung der Erkrankung mit allen Folgen zu verstehen, sollten betroffene Eltern bald nach Stellen dieser Diagnose eine sogenannte "humangenetische Beratung" in Anspruch nehmen, die durch speziell in Erblehre und Erbkrankheiten weitergebildete Ärzte angeboten wird.

Für die Betreuung eines Kindes mit a1-Antitrypsinmangel sollte ein niedergelassener Kinderarzt als erster, heimatnaher Ansprechpartner zur Verfügung stehen. Für speziellere Fragen und Untersuchungen sollte immer ein Spezialist mit eingeschaltet werden, der sich mit Leberkrankheiten bei Kindern speziell befasst. Je nach Schwere der Lebererkrankung kann im Verlauf die Einschaltung eines Zentrums erforderlich werden, in dem noch weitere Möglichkeiten, gegebenenfalls bis hin zur Lebertransplantation, zur Verfügung stehen (das sind im wesentlichen einige große Universitätskinderkliniken). Wie häufig das Kind zu Kontrolluntersuchungen vorgestellt werden soll, und wie oft davon beim Spezialisten bzw. im Zentrum, wird man von seinem Zustand und den aktuellen Laborwerten abhängig machen; hierfür gibt es keine festen Regeln. Manche Kinder müssen nur ein- oder zweimal im Jahr untersucht werden. Je schlechter die Werte und womöglich das Befinden des Kindes, desto häufiger wird man Untersuchungen durchführen, um keine Behandlungsnotwendigkeit zu versäumen, und desto enger wird das Kind auch an eine spezialisierte Betreuung angebunden werden. So können sich Familie und Spezialisten rechtzeitig kennen lernen, und auf eine eventuelle Verschlechterung kann man nach und nach, auf jeden Fall aber rechtzeitig reagieren.

Spezielle Zeichen, die aufmerksam machen sollten und zu einer unverzüglichen Kontaktaufnahme mit einem Arzt führen sollten, sind: